John Rambo (Sylvester Stallone) führt ein zurückgezogenes Leben im Norden Thailands. An der Grenze des Landes zu Burma wütet allerdings schon seit sechzig Jahren der weltweit längste Bürgerkrieg: der Burmesen-Karen-Konflikt. Rambo, der in den Bergen lebt und seinen Lebensunterhalt mit dem Verkauf selbst gefangener, giftiger Schlangen verdient, hat das Kämpfen jedoch schon lange aufgegeben. Das ändert sich auch nicht, als Sanitäter, Rebellen und Flüchtlinge an ihm vorbei durch das vom Krieg zerrüttete Land ziehen. All dies soll sich aber ändern, als eine Gruppe von Missionaren auftaucht und den 'Amerikanischen Flussführer' Rambo bittet, sie den Fluss hinauf zu einem Flüchtlingslager zu führen, da Tretminen die Reise dorthin zu gefährlich macht. Sie wollen den dort lebenden, verfolgten Bergstamm 'Karen' mit Medizin, Nahrungsmitteln und Bibeln versorgen. Zögernd willigt Rambo schließlich ein, sie und die anderen Helfer zu führen. Wochen später erfährt Rambo, dass die Missionare nicht vom Flüchtlingslager zurückgekehrt seien, die Helfer aber lebend gesehen worden sind, eingeschlossen in einem burmesischen Armeecamp. Obgleich Rambos Abneigung gegen Gewalt immer noch allgegenwärtig ist, weiß er, dass seine Hilfe notwendig. Was dann mit Sarah (Julie Benz), Michael Burnett (Paul Schulze) und Lewis (Graham McTavish) folgt, ist der Abstieg in die Hölle auf Erden.
John Rambo (Sylvester Stallone) leads a reclusive life in northern Thailand. On the country's border with Burma, however, the world's longest civil war has been raging for sixty years: the Burmese-Karen conflict. However, Rambo, who lives in the mountains and earns his living by selling poisonous snakes he has caught, has long since given up fighting. This does not change when paramedics, rebels and refugees pass him through the war-torn country. All this is about to change when a group of missionaries shows up and asks the 'American River Guide' Rambo to lead them up the river to a refugee camp, as landmines make the journey there too dangerous. They want to supply the persecuted mountain tribe 'Karen' living there with medicine, food and Bibles. Reluctantly, Rambo finally agrees to guide her and the other helpers. Weeks later, Rambo learns that the missionaries have not returned from the refugee camp, but that the helpers have been seen alive, trapped in a Burmese army camp. Although Rambo's aversion to violence is still omnipresent, he knows that his help is necessary. What follows with Sarah (Julie Benz), Michael Burnett (Paul Schulze) and Lewis (Graham McTavish) is the descent into hell on earth.
